寡核苷酸药物是人工合成的具有10~30个核苷酸组成的单链或双链RNA或DNA药物，通过碱基互补配对作用于mRNA或其前体pre-mRNA并阻断其表达，从而抑制蛋白质生成，目前已有上百个临床项目在世界范围内开展，主要用于治疗罕见、疑难疾病，如癌症、神经系统疾病、心血管疾病、乙型肝炎等。寡核苷酸药物具有特异性强、基因靶点丰富、疗效持久等特点，有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代药物。

与小分子药物和抗体药物以蛋白质为靶标不同，科学家基于中心法则，针对“致病蛋白”为不可成药靶标的情况，通过干扰“致病蛋白”的生成，开发了以反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotide, ASO)，小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)，微小RNA (micro-RNA, miRNA)和核酸适配体(Aptamer)等为代表的寡核苷酸药物，旨在通过干扰靶基因的转录、翻译过程以控制靶标蛋白的生成，从而治疗疾病。

图1 中心法则”三步曲”（图片来自于网络）

为了便于广大同仁更全面的了解该类新药，本文重点从寡核苷酸药物的获批情况、作用机制、结构特点、药理学、成药性等方面展开讨论，拟在充分了解这些信息的基础上为临床前及临床评价策略的制定提供科学、全面、有效的数据与理论支持，以期推动人类大健康产业的高质量稳步快速发展。

• 已获批寡核苷酸药物信息汇总

截至2022年6月，已获批16款寡核苷酸药物，包括10款ASO药物、5款siRNA药物和1 款核酸适配体。

• 反义寡核苷酸(ASO)

ASO药物通常是由13至25个核苷酸组成的单链DNA或RNA分子，约6~9KD，作用机制有3种：

1）针对 pre-mRNA 在形成 mRNA 的过程中，ASO 结合于 Pre-mRNA 的某个外显子区域，使得这段外显子被剪切掉，在最终生成的 mRNA 中不包含这段外显子；

2）当ASO识别并结合到目的mRNA序列之后，会引起目的基因被RNase H降解；

3）通过空间位阻来阻断致病基因的翻译。

图2 ASO作用机制（图片来自于网络）

• 小干扰RNA (siRNA和miRNA)

siRNA通常为含有20~25个碱基对的双链RNA组成，分子量约14~18KD。siRNA和miRNA（内源性）均通过RNA干扰（RNAi）机制，介导靶mRNA降解（siRNA）或抑制mRNA翻译（miRNA）等，以序列特异性的方式敲除靶基因的表达。

图3 siRNA和miRNA在药物实践中作用机制（图片来自于网络）

• 适配体(Aptamer)

Aptamer一般由15~30个单链核苷酸组成，并折叠产生明确的三维二级空间结构，和目的蛋白结合后，干扰此蛋白质和其他分子的相互作用。

图4 Aptamer药物作用机制（图片来自网络）